有机合成:关于重结晶问题的探讨与总结

  • 分享人:沵や狠拉風
  • 时间:2017-10-12
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  • 专栏:甘露醇结晶冰结晶重结晶

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    在化合物的合成中,反应往往可以发生,但最后拿不到纯品,特别是药物的合成工艺,需要以工业化为目标,重结晶就成为了一种重要的提纯手段,不同的人有不同的见解,比如以下几位

    TA这样说  虫友:nk.alex

    以前详细比较过,个人经验:

    100g以下的,不搅拌比搅拌合适,体系小,传热问题很难控制,体系其实处于相对不稳定的状况,而且体系能形成晶核的物质相对多一些,稳定性相对较差,经常要面临的问题是析出速度过快,这时候需要控制的是晶核附近溶质的扩散速度,形成尽可能长的浓度梯度,避免多晶核的形成,这时候不搅拌比搅拌有利。

    1kg级别的,必须搅拌。这时候体系较大,热量散失导致的温度梯度问题比小体系好很多,晶体有足够的时间来析出,经常要解决的问题是晶体沿着壁生长形成厚厚的一层,包夹问题强于吸附问题,必须研磨后再充分洗涤才能达到好的结果。这时候包夹母液问题多多。但是搅拌也不是蛮搅,在不同的阶段需要根据析出状况调搅拌速度的,并且容易析出来的跟难析出来的需要搅拌速度也有区别,容易的一般低速避免多晶核,难的高速增加晶核。

    当然这都是针对一般情况而言,特殊的也有很多例子。以前有个项目重结晶,是乙醇和水替换,2kg的处理量,每次不搅拌滴加24h以上,能看到晶体点点的沿着晶核生长成为有规则晶面的单晶,能得到单晶级别的产品,搅拌则是粉末,纯度下降两个点。析晶的浓度及不良溶剂对溶质的溶解度大小都会有影响。还有些特殊情况下不搅拌的,利用两种互溶的溶剂的密度差异来在溶剂界面扩散重结晶的,碰到过两次,都是特殊操作,用于有机盐的形成,但是都因为无法控制参数而无法放大。

    重结晶最需要的是观察和悟性,切忌教条。

    TA这样说  虫友:oskyliu

    首先要快速找到合适的重结晶溶剂。本人最常使用的仪器是试管,每根试管里面称取0.5~1.0g左右的样品,然后加入一定量的溶剂后,试试比较每个溶剂在常温和回流状态下的溶解性差异,差异大的就是我要的溶剂,这就是为什么DCM、DMF等不太作为重结晶溶剂的原因,特殊情况下也是可以使用的,比如样品的溶解性方面

    其次是溶剂的选择要考虑潜在的因素,比如乙酸乙酯和丙酮最好不用用来重结晶胺类物质。比如之前本人做的项目,产品是伯胺,用丙酮重结晶收率只有60%,母液检测也没有问题,其中可能是伯胺与丙酮发生了反应,后来将母液用酸处理,回收了大部分的产品

    第三:重结晶解决颗粒度大小的方面。这个最后测定一下或者大概了解一下物质在什么温度下开始析晶,降温速度快,生成的晶核多,产物的颗粒较细,抽滤困难;降温速度慢,晶体生成有足够的时间,析出的产品颗粒度大,晶体性状较好,抽滤容易。因此可以在某一温度下保持一段时间进行养晶,然后再快速降温。

    第四:对于碰到一些熔点在室温附近的化合物,常温结晶比较困难,析晶需要在低温。此时用到反溶剂法很可能出现油析现象,此时最好使用溶解度一般的单一溶剂,降温至合适的温度,产品析出。比如之前做个一个项目,由于粗品中残留的液体2-溴吡啶很多,油状物很难析晶,最好选用甲基叔丁基醚或异丙醇将产物析出,而所有的杂质均在溶剂中。

    第五:不得不说的化学反应结晶。经常会碰到酸性或者碱性官能团的化合物,当在上述方法均失败后,可以通过加酸或酸碱中和,将产物从溶剂中析出。比如碰到过的一氯喹啉衍生物含有二氯杂质,约5%,上述重结晶方法均告失败,后来使用20%的硫酸成盐,产品回收率很好,仅损失与杂质等量的产品。此外重结晶过程中,常碰到某些杂质很难达标,因此也可以采用类似的方式,比如杂质是酯类,可以在重结晶溶剂中加入伯胺,让其转化为溶解度较好的酰胺,这个只在书本上碰到。

    重结晶最好把反应先做好了,当把某些杂质控制好了,重结晶也相对容易的多!

    TA这样说  虫友:zl781202

    重结晶是一门学问,更是一门艺术,能解决很多问题,常见的比如:提高纯度、改变晶型、改变晶貌、控制颗粒大小等,还能影响产品的其他特性,如:熔点、堆密度、溶解性、过滤速度等。

    要想搞好重结晶需要很多方面的知识,新手和初学者至少要了解重结晶的基本原理,溶剂的选择,影响重结晶的基本因素,常用的重结晶的手段。有一定经验的可以深入的学习晶体生长原理、单晶培养、XRD等一些与晶体有关的知识。

    以下是我这些年的一些重结晶经验:

    1.能使用单一溶剂的最好不要使用混合溶剂,因为涉及到溶残以及溶剂中本身杂质带来的影响,同时混合溶剂得到的产品晶体颗粒较小,含有较多的无定型物,过滤困难。

    2.溶剂的选择,在重结晶原理中有提到,个人觉得在有多种溶剂选择的前提下,优先选择介稳区适中的溶剂,介稳区太宽易爆发析晶,太窄结晶条件不易控制,不利于晶体长大。

    3.针状的晶体是最不希望得到的晶体,易堵塞滤布,过滤困难,不易洗涤,针状晶体团聚的发生是由于其在各自组分上的定向结晶所致,当过饱和度较高时,成核过程非常迅速和随机。因此,降低溶液的过饱和度,缓慢降温,给予晶体充分的生长时间是减少针状晶体的最有效的办法。同时,若产品在溶剂中的介稳区较宽,采用降温析晶时,一旦出晶就是爆发式的析晶,得到的晶体通常是粉末状或针状,要想得到其他形状的颗粒较大的晶体,最有效的办法是在析晶前加入晶种,或采用等温连续结晶的办法。

    4.等温连续结晶的优点是颗粒均匀,尤其适用于大量的化工或药物结晶。

    5.晶种的加入:晶种在开始出晶前的2-5℃加入,介稳区越宽,加入的时间越早。

    6.晶种的选择:加入的晶种最好是你需要的晶型或晶貌的样品,将晶种过筛,过大和过小的都不要,只选择适中的,个体均匀的,加入量在溶质的1-5%。

    7.同一产品,粉末状和针状的晶体堆密度较低、熔点较低,溶解性较好,过滤效果差;柱状的晶体堆密度高,熔点较高,溶解性较差,过滤效果好。

    8.搅拌很重要,但对此研究确实是少之又少,相同的析晶条件,搅拌不同得到的产品晶体形状或相关特性会完全不一样。首选能使料液上下翻滚的搅拌,如桨式或双层框式,最好不要使用锚式,锚式搅拌中心基本是静止的,料液也没有形成上下翻动,不利于碰撞成核。相同的析晶条件下,锚式搅拌的出晶温度通常是最低的。

    9.通常情况下,快速搅拌得到的晶体颗粒较小,慢速搅拌得到的晶体颗粒较大,静止析晶的溶剂残留较高。

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